Brehme begann seine Laufbahn im Alter von fünf Jahren beim Hamburger Verein HSV Barmbek-Uhlenhorst, hatte in Halbzeiten bei Ligaspielen des Vereins als Kind Auftritte als Ballkünstler. Er wurde von seinem Vater Bernd Brehme gefördert und spielte mit 17 Jahren unter ihm als Trainer auf der Liberoposition in Barmbek-Uhlenhorsts Oberliga-Mannschaft.Brehme durchlief eine Lehre zum Maschinenschlosser.

Er bestritt ein Probetraining beim Hamburger SV, ein Wechsel kam jedoch nicht zustande, Werder Bremen beobachte ihn mehrmals. 1980 ging er gemeinsam mit seinem Mannschaftskollegen Sigmund Malek zum Zweitligisten 1. FC Saarbrücken, nachdem sich Gespräche mit dem HSV hingezogen hatten. Vermittelt wurde der Wechsel nach Saarbrücken von Felix Magath, ehemaliger Spieler des 1. FC Saarbrücken und damals beim HSV.

1981 wechselte Brehme zum 1. FC Kaiserslautern in die Fußball-Bundesliga. Dank Vielseitigkeit, Beidfüßigkeit, guter Technik und trotz fehlender Schnelligkeit setzte er sich beim Bundesligisten durch und wurde Leistungsträger. 1985 legte der Hamburger SV dem 1. FC Kaiserslautern ein Angebot für Brehme vor, der angab, zur Saison 1985/86 zum HSV wechseln und damit in seine Heimatstadt zurückkehren zu wollen. Der Wechsel wurde nicht vollzogen, auch später in seiner Laufbahn spielte Brehme nie für den Hamburger SV, obwohl Brehme 1985 mit Bezug auf den Verein mit den Worten wiedergegeben wurde: "Schließlich komme ich aus Hamburg, und es wäre das größte, wenn ich einmal in dieser Mannschaft spielen würde."

Nach seiner Zeit in Kaiserslautern wechselte der Abwehr- und Mittelfeldspieler zum FC Bayern München. Die Ablösesumme in Höhe von 2 Millionen DM, die Bayern München 1986 an Kaiserslautern zahlte, um Brehme zu verpflichten, war die bis dahin höchste Summe für einen deutschen Spielertransfer innerhalb der Bundesliga. Bei Inter Mailand war er Mannschaftskamerad seiner Landsleute Lothar Matthäus sowie Jürgen Klinsmann und spielte unter Trainer Giovanni Trapattoni.

1992 erhielt Brehme von Real Saragossa einen Dreijahresvertrag, doch bereits im Frühling 1993 schied er nach einem Streit mit Trainer Víctor Fernández aus der Mannschaft. Brehme ging zur Saison 1993/94 nach Kaiserslautern zurück. Nach dem Ende der Saison 1995/96 wollte Brehme seine Laufbahn als Leistungssportler beenden, entschied sich aber um, als ihn am letzten Spieltag der Saison mit Kaiserslautern der Bundesliga-Abstieg ereilte, und führte seine Mannschaft als Kapitän und Stammspieler zum direkten Wiederaufstieg. Zum sensationellen Gewinn der Meisterschaft in der folgenden Saison 1997/98 steuerte er noch fünf Einsätze (jeweils über 90 Minuten) bei.

Brehme war für den DFB als Botschafter tätig und leitete die Aktion 1000 Mini-Spielfelder für Kinder und Jugendliche. Beruflich wurde er als Anteilseigner eines Unternehmens tätig, das Rasenplätze aus Natur- und Kunstrasen vertreibt, übernahm ebenfalls Beteiligungen an einem Sicherheitsdienst, einer Spielerberatungsagentur sowie einem Unternehmen, das Vorbereitungen auf medizinisch-psychologische Untersuchungen anbietet.